암발생, DNA수선 유전자 BRCA1

CANCER

암은 어떠한 이유(신호전달체계 돌연변이, 유전적인 이유, 바이러스) 등으로 인체를 구성하는 세포가 세포분열을 통제능력을 잃고 무한히 분열하는 것을 말한다. 암세포는 빠르게 자라며 저절로 없어지는 경우가 거의 없고 주변 조직으로 침범하여 성장한다. 혈관이나 림프관을 이용해 전신으로 퍼질 수 있고 주변에 혈관을 성장시키기도 한다. 

 

BRCA GENE

우리 몸은 암세포를 대응하기 위해 다양한 방어 도구들이 있지만 그중에서 BRCA GENE은 여성의 유방암과 난소암 면역에 필요한 핵심적인 유전자이다. 정상 여성의 경우 유방암 발병률은 12% 이지만, BRCA gene mutation을 가진 여성은 70%까지 올라간다. 

 

염색체 13,17 (출처:위키피디아)

 

유방암과 자궁암 세포에서 이 유전자들이 하나 혹은 둘 다 돌연변이되어 있음을 흔히 관찰할 수 있다. 왜냐하면 BRCA와 같은 유전자들의 돌연변이는 유전될 수 있기 때문이다. BRCA 유전자는 분열하는 세포에서 염색체의 구조와 수를 유지하는데 중요한 역할을 담당한다. BRCA1 또는 BRCA2 유전자에 돌연변이가 일어나면 세포의 DNA 절단 부위를 결합시키는 능력이 차단되거나 복제 과정의 실수를 교정할 수 없다.

 

BRCA1 is recruited to DNA damage sites

BRCA1의 중요한 역할중 하나는 손상된 DNA에 위치되어, DSBs(double-strand breaks)를 형성한다. DSBs는 DNA수선효소에 의해 재조합 될 수 있다. DNA손상 부위 근처에 있는 히스톤 H2AX는 ATM과 ATR에 의해 인산화된다. 인산화된 H2AX는 MDC1과 E3 ubiquitin을 유도하고 MDC1은 RNF8을 DNA 손상부위에 결합시킨다. RNF8와 E3 Ubiquitin은 Ubc13을 손상된 히스톤 H2A와 H2B에 유비퀴틴화한다. Ubc13이 BRCA1을 DNA 손상부위로 이동시켜준다. 또다른 연구결과로는 RAP80이 UIM(ubiqutin-interacting motif)를 이용하여 DNA 손상부위의 유비퀴틴화된 히스톤을 인지하여BRCA1복합체를 DNA 손상부위로 이송시킨다는 결과도있다.

 

BRCA is important for dna damage-induced cell cycle checkpoints activation

우리몸은 정상적인 세포분열을 위해 세포분열과정의 단계에 검문지점(check point)을 두어 세포분열이 정상적으로 이루어지는지 자체적으로 검사한다. 대표적인 검문지점은 G1/S, S-phase, G2/M check point 가 있다. BRACA는 에 세가지 검문지점에 모두 관여한다.

 

BRCA1 promotes DNA damage repair

BRCA1은 DNA 손상 수선의 첫 번째 과정을 담당한다. DNA손상 부위를 RAD51과 같이 위치시켜 상동재조합을 할 수 있게 해주기 때문이다. BRCA1 유전자가 손상된 세포는 IR,UV과 같은 돌연변이원에 의해 DNA 손상에 쉽게 되는 것으로 밝혀졌다. 다양한 DNA복구기작들 homologous recombination(HR), non-homologous end-joining(NHEJ), nuleotide excision repair(NER), base excision repair(BER), mismatch(MMR) 들 중에서 NHEJ와 HR은 복구과정중에 BRCA1을 필요로한다.

 

참고논문

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/mid/NIHMS263012/

The role of BRCA1 in DNA damage response